La Serie comincia con la morte misteriosa di Mary Alice Young (Brenda Strong), successivamente la sua voce diventa parte narrante del Telefilm, e descrive le sue quattro amiche e l'aria che tira a Wisteria Lane.

Il suo cerchio di amiche include Susan Mayer (Teri Hatcher), divorziata vive insieme alla figlia; Lynette Scavo (Felicity Huffman), che ha lasciato il suo lavoro per badare ai suoi quattro figli; Bree Van De Kamp (Marcia Cross), le sue amiche ammirano la sua perfezione, anche se non sanno che è odiata dal marito e dai figli; e Gabrielle Solis (Eva Longoria), ex modella, ora vive in una lussuosa villa, ha una relazione con il giardiniere 19enne.

Altra donna "disperata" è Edie Britt (Nicollette Sheridan), non sposata ne fidanzata ama stare un po' con tutti.